Sci Transl Med ：合作洞察“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预策略

常染色体显性多粘液高血压（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的遗传性高血压，病症率平均为1/500~1/1000，诊断表现为单侧肾粘液肿短暂性扩大，避免肾新功能衰退，平均分之一患者60岁前进入终末期高血压。同类型的深入研究表明，与正常人的甲状腺上皮复合物质比起，粘液香菇上皮复合物质的一个主要复合物质生命体学牵涉到变化是线粒体基本上和新功能的异常，进而避免硫酸压力（oxidative stress）程度升温，但ADPKD中都硫酸转化成周期性再加在营养不良牵涉到其发展中都的作用及其小组态仍不确实，也缺乏计划性的疗法方案。

2020年7月29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣教授与山西省立医院心脏泌尿系统中都心熊晖主任协作于Science Translational Medicine公开发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该深入研究提出ADPKD病症的“硫酸转化成周期性再加”学说，并建立了靶向活化NRF2依赖性的功能性途径的施压策略性。

深入研究人员首先通过复合物小组学更为正常人血清和ADPKD血清甲状腺的小组织，归纳表明，在ADPKD血清甲状腺的小组织中都，为数众多功能性肽和抑制底物理解减少，而这其中都基本上为功能性mRNA变异NRF2上游的靶基因序列。同类型面性的归纳辨认出，NRF2在ADPKD血清和患者甲状腺的小组织中都理解减少，而且，其减少与的小组织中都硫酸应激程度呈圆形一般而言，与营养不良进展圆锥相关。这一结果提示，NRF2依赖性的功能性途径的异常，很可能会是避免粘液香菇上皮复合物质硫酸压力程度升温以及营养不良牵涉到其发展的原因。

ADPKD中都NRF2的两个交联途径KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性减少，避免NRF2的复合物稳定性下降，从而增进NRF2交联。通过多种ADPKD血清模型的新功能学深入研究，深入研究人员辨认出，敲低Nrf2避免营养不良进展加速，而应用于NRF2的激动剂则可以有效性减慢营养不良的进展。

以往的深入研究辨认出，NRF2作为mRNA变异，其无论如何是通过联结在靶基因序列的核糖体区外，进而酪氨酸基因序列的理解。深入研究人员联结mRNA小组、表观小组等多小组学深入研究技术手段，辨认出NRF2在同类型基因序列小组范围主要是联结在基因序列的增强子区外，而联结在核糖体区外的则不足5%。抗生素酪氨酸NRF2理解后，NRF2雇用转移肽代谢物肽P300，主要减少了增强子区外转移肽的代谢物程度，进而酪氨酸增强子，上调增强子驱动的上游靶基因序列理解。同类型面性复合物序列和药剂测试的归纳归纳表明，NRF2不具备一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体外体外牵涉到热力学（phase separation），而其热力学新功能对于雇用mRNA共酪氨酸变异和酪氨酸靶基因序列理解都是必须的。

综上，该深入研究阐释了ADPKD中都NRF2依赖性的功能性途径下调的小组态，解析了硫酸转化成周期性再加在正常人复合物质粘液性转化过程中都的重要作用及其小组态，提出了靶向酪氨酸NRF2常用营养不良疗法的测试基础。托伐普坦是现今诊断疗法ADPKD的唯一抗生素，但该药价格昂贵，眩晕多尿，饿等多种阿司匹林，并有潜在的肝脏致癌性，因此针对ADPKD的长期疗法迫切需要更加必要有效性的抗生素。该工作中都应用于的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类树种，如西兰花、鲫鱼等，这一深入研究提示通过缩减饮食可改善甲状腺新功能，减慢营养不良的进展，为ADPKD的疗法提供了一个同类型新的必要有效性的长期策略性，不具备很好的诊断转化价值。同时，药剂底物小组态的探讨，也相当程度的丰富了教育领域内对于NRF2这一重要的mRNA变异无论如何的底物小组态的认识，对于硫酸应激、生命体生命体膜热力学的新功能和小组态以及基因序列理解抑制等教育领域都有很好的翔实。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.