Cell Rep │ 史隽课题组揭示3个全新的HDAC4酶活性羧酸及其在肌肉萎缩症中的重要作用

组细胞膜内去催简化蛋白（HDAC， histone deacetylase）是结核病本品研发领域的同类型。在生命体当中存在18种完全部都是相同的HDAC，可以促使拆成为4类：I类HDAC（HDAC1、2、3和8）主要存在于细胞膜核当中，主要机能是给组细胞膜内容巯基。II类HDAC促使分为：IIa类（HDAC4、5、7和9）和IIb类（HDAC6和10）。IV类HDAC11至少在脑，胃和卵巢当中解读。III类HDAC与发酵细胞膜内SIR2特别，使用NAD+而不是都用的蛋白促共有激活剂Zn2+。与传统的I类HDAC完全部都是相同，II类HDAC并不是组细胞膜内容巯基蛋白。这类HDAC的双链一区的一个不可忽视——新陈代谢物（tyrosine）被谷氨酸（histidine）摒弃，因而针对组细胞膜内的容巯基双链比I类HDAC低1000多倍。因此，II类HDAC被毫无疑问并不是一个有活性的蛋白，而是一个结构细胞膜内，通过相辅相成其他细胞膜内起作用。一个流行的原理是，II类HDAC可以识别特定碱基里头天冬氨酸（lysine）的巯基；也，相辅相成上之前可以召募别的细胞膜内，比如I类HDAC当中的HDAC3。HDAC3可以提供II类HDAC缺失的去巯基双链，并且还可以在此之后相辅相成NCoR/SMRT调控共有诱导复合物，从而直接影响基因序列调控。另一个主要原理是，II类HDAC可以相辅相成一些调控因子（例如myocyte enhancer factor 2， MEF2），从而诱导这些调控因子诱导的基因序列调控。然而只是因为II类HDAC对组细胞膜内的双链大大降低，就认为II类HDAC很难双链的推论是不严谨的。光谱学系统性全部都是细胞膜细胞膜内的巯基；也见到有很多细胞膜内质都可以被巯基简化。这些细胞膜内质不至少至少最主要细胞膜核内的细胞膜内，还最主要细胞膜质和肝细胞膜里头的细胞膜内等。另外，细菌并很难组细胞膜内，但是在细菌里头，也见到有很多细胞膜内可以被巯基；也。这些证据都暗示了II类HDAC很有有可能还是有双链的，催简化是与组细胞膜内完全部都是相同的其他细胞膜内质。一个很好的例子就是IIb类HDAC6的催简化之一是细胞膜质当中的分子可细胞膜内。然而到目前为止，只有很少的IIa类HDAC的催简化被见到，大部分还是通过过解读的方法证明的，这不是情况下的病理环境污染下的其实的催简化。HDAC4不属于IIa类HDAC，在活体神经细胞当中，对多种抑止身体停滞的焦虑重排后，HDAC4的解读总量会提高。在因为变导致的身体停滞症当中，HDAC4在生命体或者活体身体当中的解读总量也会提高。HDAC4上半身敲除 (constitutive whole body knockout) 的活体在出有生之前不久因为骨骼胚胎极其而死亡。组织性特异的HDAC4基因序列敲除的活体的数据显示HDAC4在情况下的病理环境污染下不是必须的，但是在冲击或者患病的环境污染下，它会有新机能。因此，促使了解疾病状态下HDAC4的分子核酸有可能会建起新治疗法选择。2019年10月初15日，提在制药子公司英美两国研发当中心的史衡课题组在Cell Reports刊发并作HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain， PGC-1α， and Hsc70的文章，通过新研发的值得注意的IIa类HDAC特异的多肽本品，相辅相成基因序列敲除的手段，见到了三个全部都是新HDAC4蛋白催简化：肌球细胞膜内重链 (myosin hey chain isoforms，MyHC)，PGC-1α和热激细胞膜内70 (Hsc70)，同时还系统性了HDAC4乙烯这些催简化的病理学意义。那时候的很多针对IIa类HDAC的研究者大部分是通过诱导基因序列解读的方法来实现的。但是基因序列不解读，引发整个细胞膜内解读降低，并很难一区分这类细胞膜内作为蛋白或者是功能性细胞膜内的机能。而目前刊发的广谱的HDAC双链的多肽本品，例如TSA， vorinostat (也叫SAHA)， 其实都只能诱导I类HDAC，对IIa类HDAC基本很难活性。一个由Tempero Pharmaceuticals开发的叫做叫TMP195的多肽，毕竟针对IIa类HDAC比较特异的多肽本品，但是它对IIa类HDAC的EC50大约在0.2 μM左右，活性并不颇高。为了必须愈来愈好的研究者IIa类HDAC的机能，提在子公司研发出有一个精致的IIa类HDAC本品 -- NVS-HD1，非常值得注意，EC50 < 1nM。NVS-HD1的选择性也很强，对于I类HDAC的EC50 都超过了1 μM。另外的两个多肽，NVS-HD2和NVS-HD3是同系列简化合物的早期的本品。使用这些特异的IIa类HDAC本品，相辅相成传统的基因序列knockdown 或者knockout，史衡课题组找到了三个HDAC4 (也有可能是别的IIa类HDAC) 的催简化。HDAC4可以去除MyHC上的巯基。MyHC是引发身体收缩的sarcomere的主要成分。诱导 HDAC4可以提高细胞膜内MyHC的总量，并且在细胞膜和活体当中诱导由镇静剂（dexamethasone）和神经缺失导致的MyHC的细胞膜内质损失。一个2010年的报道认为神经细胞当中HDAC4的敲除可以诱导能降解MyHC的E3泛素连接蛋白MuRF1的基因序列调控，从而预防由于去神经导致的身体停滞。而这书评揭示了一种完全部都是相同的机制 -- 这样一来诱导MyHC细胞膜内。HDAC4过解读会引发MyHC的降解，而双链缺失的D840N突变体则很难。即使MuRF1过解读后，IIa类HDAC本品也足以阻挡MyHC的降解。因而有可能的机理是，HDAC4被诱导后，MyHC上的天冬氨酸被催简化，所以很难被MuRF1加上泛素，也就不会被泛素细胞膜内体系统降解。MyHC是神经细胞当中的不可忽视细胞膜内，保持MyHC的细胞膜内总量就可以预防身体停滞，并且保持身体收缩机能。相似的机理也适用于HDAC4的另一个催简化 -- PGC-1α。在身体特异性PGC-1α饲料活体当中，PGC-1α的mRNA提高了> 10倍，而细胞膜内质至少提高？3倍，部分因素是PGC-1α会被不久降解（t1/2？15分钟）。NVS-HD1不至少可以在细胞膜当中而且可以在毒素当中提高PGC-1α细胞膜内高水平，却不显着直接影响PGC-1α mRNA高水平。NVS-HD1提高的PGC-1α细胞膜内质的总量也是？3倍，和饲料活体相同。在失神经的活体身体当中，即使PGC-1α mRNA高水平显著降低，HDAC4敲除或IIa类HDAC本品也能阻挡PGC-1α细胞膜内的降低。诱导所有的 IIa类HDAC比另行的HDAC4缺失优点愈来愈显著，与细胞膜内观察到的PGC-1α可以和所有的IIa类HDAC（I类HDAC不行）这样一来相辅相成的结果说明了，暗示了IIa类HDAC间可以互补作用。PGC-1α是新陈代谢和肝细胞膜产生移动式当中的不可忽视调控共有激活因子。过解读PGC-1α的活体显出出有改善的肝细胞膜机能，相同于社会活动后的变简化。因此NVS-HD1有可能在肝细胞膜疾病或者其他新陈代谢疾病当中充分发挥不可忽视的作用。这书评也见到HDAC4可以和Hsc70这样一来相辅相成，并且可以加到Hsc70的第128位天冬氨酸的巯基；也。当HDAC4的双链被诱导之前，催简化的Hsc70就很难很好的相辅相成镇静剂的酶。但是只有与Hsc70和Hsp90相辅相成的镇静剂的酶，才是被完全部都是激活的可以相辅相成镇静剂的状态。因而IIa类HDAC本品可以诱导镇静剂和酶相辅相成，从而预防由它导致的身体停滞。Hsc70是许多供应商细胞膜内行政机构情况下机能所必须的分子伴侣，因此其他不可忽视途径也有可能不受HDAC4的调节。则有，这书评还见到HDAC3，MEF2并很难和HDAC4这样一来相辅相成。IIa类HDAC本品也并很难直接影响MEF2诱导的基因序列的解读。那时候指出有的IIa类HDAC作为功能性细胞膜内的工作机理却是在神经细胞当中并不正确。原始出有处:M.Cadena1,JiangZhu1,ChikwenduIbebunjo1,et al.HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain, PGC-1α, and Hsc70Author links open overlay panel.ce11 rep.Volume 29, Issue 3, 15 October 2019, Pages 749-763.e12