白血病 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，著名的 IPASS 研究工作首次证明表皮生长因子复合物 (EGFR) 色氨酸还原酶衍生物（TKI）用药 EGFR 甲基化的心脏病是有效的（相比较放射治疗，吉非替尼将的发展或死亡风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和在此之后研究工作，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」认定 EGFR 甲基化 NSCLC 症状的常规梯队用药。

现阶段梯队的靶向用药有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（华南地区国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代，之前位用于时间约一年后，心脏病几乎会之前的发展，特指则否青霉素。

EGFR TKI 起到机制是什么？

EGFR 基因位于人类 7 号染色体短臂上，其基因序列共包包涵 28 个碱基，, 其之前从第 18 到第 21 碱基为甲基化高发周围，约 90% 的甲基化为 19 碱基其会和 21 碱基点甲基化。

EGFR TKI 通过与细胞核内色氨酸还原酶结构域上 ATP 残基竞争性建构，可逆性、游离抑制与 EGFR 相关的色氨酸还原酶活性及磷酸化全过程，进而抑制 EGFR 下游的信号传导，加速细胞核凋亡、依赖性毛细血管转换成、抑制转移、阻断生长。

为什么会青霉素？

二次甲基化

则否青霉素 60% 的原因是 EGFR 基因时有发生了二次甲基化——EGFR 20 号碱基时有发生 T790M 甲基化，即 790 残基上的苏氨酸（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在时有发生 T790M 甲基化前，790 残基的苏氨酸残基定位于色氨酸还原酶的催化周围疏水的 ATP 建构小刀之前，EGFR TKI 主要是对这种水溶性小刀进行可逆性建构，从而阻断 ATP 的建构。

但是时有发生 T790M 甲基化后，790 残基上替换成一条很大的侧链（甲硫氨酸），构成生活空间位阻，使 EGFR-TKI 没有与小刀顺利完成建构，从而时有发生青霉素。

方式之前起到于

HER2 和 MET 增为是另一关键的方式之前起到于青霉素种系统，约占则否青霉素的 20% 左右。

MET 和 HER2 基因增为在尚未用药的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 则否青霉素的细胞核之前发现有部分细胞核实际上。

其他

现阶段发现的还有许多其他青霉素机制，如上皮细胞核向组织学核转换成，非小细胞核心脏病向小细胞核心脏病转换成，PIK3CA 遗传性，BRAF 遗传性等情况下都也许加剧则否青霉素。其时有发生比例如图：

青霉素后怎么办？

截至现阶段，仅一种药物得到多个国家批准主板及多家权威指南授权可用经 EGFR-TKI 用药失败后身体状况的发展的 T790M 甲基化阳性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的游离 EGFR 甲基化衍生物，是华南地区首个获批的可用 EGFR T790M 甲基化阳性的角化晚期或转移性非小细胞核心脏病的药物。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究工作，AURA 研究工作从 1 期研究工作到 3 期研究工作均显示了奥希替尼相比较放射治疗的很大战术上。

在 3 期研究工作之前，419 名经 EGFR-TKI 用药、携带 EGFR T790M 阳性甲基化的 NSCLC 症状，对比奥希替尼与包涵铌双药放射治疗方案的有效性和兼容性。

结果显示，与放射治疗相比，奥希替尼组症状（n = 279）的无的发展生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个月初）、客观缓和赴援（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之前位缓和停留时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个月初）。

在兼容性方面，奥希替尼组最常见的过敏反应为头痛（29%）和皮疹（28%）；放射治疗组最常见为羞耻（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究工作之前得到的所有科研成果见下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 甲基化症状，前记事提到 T790M 甲基化占青霉素症状的一大半。

但青霉素也也许实际上其他原因，比如 MET 或者 HER2 基因增为而加剧的青霉素，奥希替尼效用并不好，极也许还不如放射治疗，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 指南敦促：梯队靶向用药时有发生青霉素后，可用于液体活检测定 T790M 甲基化情况下。

用药处理全过程推荐如下：

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写在最后

随着病毒学研究工作技术的提高及研究工作的深入，NSCLC 症状青霉素的分子机制也愈加模糊不清地被人们所了解。

除了得到广泛授权的奥希替尼之外，尚有很多本品在研制或临床研究工作之前：已经在北韩主板但尚未得到其他国家授权的 Olmutinib；华南地区自主研制正处 3 期研究工作的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等本品。

编辑： 王美美